原料大变局 药企纷纷干了这事

  在药品与原料药关联审批文件出台半年后，已经有了不少制药企业加大布局原辅包，以应对质量管理和缺货的风险。

    2017年11月30日，总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（2017年第146号），要求有关企业或者单位可通过登记平台按本公告要求提交原料药、药用辅料和药包材（以下简称原辅包）登记资料，获得原辅包登记号，待关联药品制剂提出注册申请后一并审评。

    公告发布前已获得批准文号的原料药、药用辅料和药包材相关登记要求将在登记平台建立后另行通知。这意味着我国原辅包要启动和美国一样的DMF（DrugMasterFile）备案制。

    DMF是药品从研发到生产全过程的完整技术文件，根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。

    DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。

    作为一种"有用则审,无用则置"的制度，DMF能够为药品注册审评工作松绑，原料药的未审评受理号一下就划分到在登记平台建立的过渡期版本——药审中心在门户网站以表格方式对社会公示“原料药登记数据”“药用辅料登记数据”“药包材登记数据”。

    ▍DMF的影响：制剂企业加大布局原辅包

    1）药监部门对原辅包DMF注册收费模式如何暂未公布。原辅包的注册费是由制剂企业承担还是原料药生产企业承担最后还是看产品的稀缺程度，制剂企业和原料药生产企业之间的谈判能力等。

    2）DMF后，企业更换原辅包并不一定会比注册制更容易。首先注册制获批的原辅包企业直接采购无需担心质量问题，DMF制度后监控原辅包的生产质量变成了制剂企业的职责。制剂企业选择原辅包就会更慎重。其次就是制剂更换原辅包需要完成三批动态生产试验，以保证更换原辅包之后产品质量保证一致，替换成本和风险较高。

    3）DMF不一定能够解决个别原料药垄断的情况，但是高额的利润会推动竞争者研发进入市场，信息化有助于提高原料药的竞争，从而降低原料药的价格。原料药的监管恐怕还是要靠《反垄断法》和2018年1月1日执行的《中华人民共和国反不正当竞争法》

    4）前期的执行难点主要在于信息不全，FDA执行DMF原因是他们汇聚了所有全球新药和质量较优的仿制药企业的注册数据，相关数据可以支持FDA判断原辅包企业的整体情况，但是中国药监部门并没有相关数据的积累，审评难度增加。制剂生产企业在寻找原辅包的信息非常难，需要付出信息不对称所带来的代价。制剂生产企业会并购布局好的原辅包生产企业来应对质量管理和缺货的风险。

    ▍出口五十强企业DMF情况：近半数无备案产品

    DMF体系文件主要参考欧美，理论上出口产品的企业都有注册经验，不少已被FDA激活的产品可以进行备案。

    根据中国医保商会2017年原料药出口企业五十强数据，石药集团、普洛药业、华海药业、创诺医药、联邦制药、浙江医药、亿帆医药、江西天新、浙江化工、新华制药十家国内原料药龙头企业位居我国原料药出口企业榜单前十强，累计出口额24.02亿美元，占比8.25%；出口额过亿美元的企业已达32家，超五千万美元的已达107家，累计占比分别达18.89%和36.68%。

    从表可以看出，我国出口原料药前五十强中超过50％的企业暂未申报DMF。除了进出口等主要负责商务的企业、CMO代工和中间体合成业务为主的研发企业没有在国内申报DMF，也不是所有生产厂家都有申报国内的DMF。

    数据来源：中国医保商会 咸达数据V3.5