小分子临床药物都来自哪？

    新闻事件

    7月15日，J.Med.Chem.发表了一篇阿斯列康科学家的综述文章，讨论小分子临床药物的来源和先导物发现策略。作者统计了2016-17年在J.Med.Chem.发表的文章，找到66个先导物-临床药物组合，发现43%的先导物来自公开的已知化合物、29%来自高通量筛选（HTS）、8%来自小范围筛选、5%来自片段筛选（FBLG）、1%来自DEL，居然没有一个来自印度药神。先导物与候选药物显著不同（根据Tanimoto算法）、分子量平均相差85、但疏水性几乎无变化。

    药源解析

    新药发现首先要有一些线索化合物，否则你根本无从下手。这些线索化合物（分为质量较差的苗头化合物和较高的先导物）的质量直接决定你还需要多少优化资源、进入临床速度、和临床成功率，所以至关重要。先导物发现（leadgeneration,LG）是早期研发的一个重要步骤，这篇文章就是试图找到现在LG策略的一些规律。这个分析的一个重要缺陷是数据来源十分有限，仅包括过去两年在JMC发表的文章。很多公司并不愿发表临床药物的发现过程、发表也不一定就在JMC，尤其是跟踪型me-too研究、即使作者愿意JMC还不一定接受。所以这个数据来源不仅有限、而且有一定偏向性。

    最主要的一个发现是近一半先导物是公开的已知化合物，应了JamesBlack那句名言“themostfruitfulbasisofthediscoveryofanewdrugistostartwithanolddrug“。当然这个数据不一定准确反映现在me-too研发模式的流行程度。这个统计可能漏掉了一些me-too药物，如上面所说很多me-too型研究不一定发表在JMC，所以没有被包括进来。当然包括进来的也不一定都是me-too药物。一是很多公司为了安全起见所有首创药物都要有一两个备用药物，这些虽然严格讲不能叫me-too药物但也被划到这个范畴。二是已知化合物还包括天然产物、内源性物质等，不一定是竞争对手的化合物。三是有些药物虽然开始于已知化合物，但做了根本性改造如做成不可逆抑制剂或多靶点药物。作者也提到另一个利用已知化合物但改造幅度较大的技术即现在非常流行的PROTAC技术。

    另一个主要发现是无论从公开化合物、还是从HTS开始，先导物与临床药物化学结构都有显著区分、而且这两个策略几乎相同。HTS得到的苗头化合物通常质量较差，需要大量优化工作，所以与上市药物有显著区分意料之中。作者和前一阵Murcko发表观点类似，认为从同一先导物开始两个团队最后得到同一药物的可能性微乎其微、所以专利不应成为主要障碍。但已知先导物、尤其是竞争对手的临床药物按理说应该已经高度优化，仍然需要大规模结构改造说明逃出对手专利保护还是一个考虑、因为专利保护空间可能很大。在AI贡献日益增加的现在，优化工作可能进一步同质化，专利问题会更为严重。临床药物比先导物分子量高、更复杂以前已经在更大范围内得到验证，所以这个发现不算新颖。但这个工作发现脂溶性改变不大与过去发现有些不同（一般增加），可能说明现在化合物脂溶性普遍较高、没有继续增加空间。

    其它先导物发现技术贡献有限。DEL只有葛兰素那个著名的RIP抑制剂，虚拟筛选在这组临床药物中没有贡献。这些技术可能现在还门槛较高、不是所有人都用得起。另外这些技术也可能通过其它方式被用到新药发现中，如SBDD虽然没有从头找到先导物、但参与了14%项目的优化。这个比例似乎有点偏低因为现在很多项目都有蛋白结构支持，尤其考虑到这组药物一半以上靶点是酶、30%是激酶。虽然先导物发现对很多人来说是个很陌生的工作，但是个难度很大、也对下游工作影响很大的步骤。如同足球比赛进攻的发起点，从自己后场开始与从对方禁区断球开始的进攻难度、成功率不可同日而语。