片剂产品中运用薄膜包衣技术的系统工程考虑
【慧聪制药工业网】一、引言
在片剂产品生产中，常要考虑的是如何在一定的成本控制下，不断提高产品的质量和市场的竞争能力。除了考虑满足生物药剂学要求等因素以外，对大多数普通片剂产品，良好的外观和稳定的内在质量是共同追求的目标。尤其是中药糖衣片剂产品，因大多成分复杂和剂量较大，片剂质量不能令人满意，常发生松片、裂片，浸膏制剂大多易吸潮，粘冲及崩解、溶出缓慢等等问题，对于应用新辅料、剂型改造等难度较大。近年来，已有越来越多的片剂生产企业采用薄膜包衣，以作为改善片剂产品质量的有效途径之一。但在其中也发现一些对薄膜包衣还存在简单理解，期望过高或没有正确运用，特别较多地是缺乏系统性观念的理解和运用，以至于没有达到应有的效果。笔者下面就片芯、薄膜包衣和设备、工艺的研究以及一些在生产现场放大实践中的体会，从改进片剂质量主要途径出发，系统考虑和讨论有关片芯制造、薄膜包衣材料因素、包衣设备和包衣工艺等问题。
二、片芯制备的系统考虑
1.片芯处方中辅料的选用
运用薄膜包衣技术来改进片剂的质量，其首要基础是片芯的质量，主要包括片芯的硬度、脆碎度、崩解、吸潮性，以及片面光洁度等性能指标。为此常调整原有的传统辅料：淀粉、糊精或糖粉。在条件允许的情况下，选用一些较新的辅料,如常作为填充、粘合或吸附剂的有：微晶纤维素、预胶化淀粉、纤维素粉末、硫酸钙、磷酸氢钙、乳糖、微粉硅胶、羟丙甲纤维素（HPMC）、丙烯酸树脂II、IV号、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、卡波普（Carbopol）等；常用崩解剂有：低取代羟丙基纤维素（L-HPC），羧甲基淀粉钠（CMS-Na），交联聚乙烯吡咯烷酮（PVP-XL）等；环糊精也是在制剂中用于包合物制备较有特点的一种[1]。
相对而言，一般西药原料的纯度高，剂量小，附加值高，能较容易应用新辅料和新工艺。而大多数中药原料制剂性能较差：生药粉末体积大，弹性大，易松片；浸膏粉多易吸潮，遇湿润剂易结团，而在干燥后，粘合性差，难崩解，表现为片剂的硬度（一般要求大于3KG）或脆碎度（常要求小于0.3%）不符合薄膜包衣的要求，另一方面片剂的崩解时间或吸潮性指标又常与前两者相互抵触，加上中药剂量大，可以加入的辅料比例空间和成本限制较大，所以粘合剂的类型选用和配比则显得比较重要。笔者在对麝香心脑通片、丹参片、乳癖消片、红药和固本益肠片等片剂的质量改进比较中，曾选用了上述大多数的粘合剂试验，综合性能较好的首选仍是微晶纤维素，但用量不能太低；PVP和Carbopol是可以粉末或配成浆液两种形式加入，且是性能表现都很优异的粘合剂，但价格较贵，具有一定的引湿性。我们在比较中还发现，对Carbopol辅料[2]而言，其不仅具有出众的可压性和粘合性，加上其粒径极小（<1μm），压制的片剂外观光洁度很出色，如在一些中药浸膏粉的片芯试验中，仅加入1%用量，就可看到片芯硬度、脆碎度和外观明显改善，此时对崩解时间影响不大。在片剂的湿制颗粒工艺中除乙醇、淀粉浆外，一般水溶性的HPMC、PVP等粘合液也较常用，且要在结合特定工艺（如根据选择不同类型湿法制粒工艺的差别）的条件下，选择好配浆液的浓度，溶剂乙醇与水的适当配比也至关重要；在特别要求防潮性能时，可选用不溶于水的丙烯酸树脂粘合液来制粒，但要注意对崩解性能的影响，或再选用合适的崩解剂等[3]。
另外在辅料的选择上，应充分注意同种类辅料不同规格的性能区别和特点，尤其是国外的进口药用辅料，有粒径、松密度、流动性和含水量等差异，一般都具有不同系列的多种规格可供选用。正确、全面地理解和掌握不同辅料的性能差异和特点，更好地应用新辅料于片剂产品中，对提高片剂产品质量无疑具积极的作用。
2.制粒工艺设备选择的考虑
片芯制粒工艺，分为湿法和干法两大类。湿法制粒工艺常用的有：①普通摇摆过筛法、②高速切削法、③流化喷雾制粒法、④湿挤压法等。干法主要有：①干挤压法、②重压法等。其中高速切削法（HighshearGranulation）是一种高效便捷，能替代传统制粒的有效方法，目前在国内已有大量增长的趋势，设备的生产厂家也已较多和成熟，其特点有工艺过程简单，操作时间短，且颗粒圆整度好，目前国外已有带气流干燥功能的如L.B.Bohle公司推出的GMA300型Granumator等；值得一提的是流化喷雾制粒法也称“一步制粒法”，本法具有混合、喷液、制粒、干燥等一整套功能，其制成的颗粒力度分布较窄，圆整度非常出色，流动性和可压性都比较好，此法对中药浸膏粉末的制粒工艺特别适宜，国内也已大量应用多年，设备的生产厂家在上海、重庆和江苏等地都有。笔者近年来在对多种产品的质量改进中，比较了用普通摇摆过筛法和流化喷雾制粒法的生产工艺和最终结果，深感前者对处方和辅料的依赖性相对要求较高；而后者即使对辅料要求降低些，且无论从片剂的硬度、脆碎度、片重差异和外观光洁度等性能指标或生产操作、控制的难易程度来看，都可优于前者。说明在一定条件下，辅料和工艺设备是可以相互协调和补充的。
3.片芯处方和工艺设备的系统优化考虑
对一个理想的片剂产品，从工艺技术的系统角度看，需要有最合理的处方、优良的药用辅料，性能精良的设备和与之配合的工艺。要达到系统的优化组合，采用简单的试验比较一般较为困难或比较费时，需要进行科学的实验设计，例如在产品处方和工艺优化技术中有正交设计、均匀设计、析因设计和中心复合设计等等，目前在国际上已经比较流行[4-7]。在对正确的实验设计得到相应的数据后，一般就用统计的方法去分析，如多元逐步回归、单纯形和响应曲面法等、有许多精美的软件包（SAS，SPSS，STATISTICA等）可利用。对一般生产厂家实际情形总是限定在一定的现实条件和成本控制下，来达到最佳的结果。例如对生产设备暂时无法改进的条件下，就要尽量对处方、选用辅料和部分工艺进行试验；或者在产品质量改进中，已限制了片重或片径大小和主药成份所占的比例范围，则要更多地挖掘应用新辅料的潜力；或设备条件已较好，重点要控制成本，则要选择价格比较低廉的辅料来筛选处方和一定的工艺条件。成功地应用实验设计会大大缩短开发时间和降低成本，而且比起用其他方法来说，会有更好的性能结果并有更高的可靠性，经统计分析后，甚至可得出那些是影响结果的关键因素，必须严格控制，在工程学领域中是改进制造过程的性能非常重要的手段。
三、薄膜包衣处方因素考虑
1.薄膜包衣中的膜材料类型
目前，国内在药剂上常用的固体膜材料，根据不同的溶解性和使用要求分为三大类：1）能溶于胃液的膜材料有IV号丙烯酸树脂（EudragitE），羟丙基甲基纤维素（HPMC），聚乙二醇6000（PEG6000），聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等；
2）抗胃溶但溶于肠液的膜材料有丙烯酸II号、III号树脂（EudragitL，S），邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP），邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）等；3）不溶解的膜材料有乙基纤维素，EudragitRL，RS等等。
